Tramadol und Serotonin-Syndrom: Das atypische Opioid-Risiko

Tramadol ist kein gewöhnliches Opioid. Während Morphium oder Oxycodon hauptsächlich über die Opioide-Rezeptoren wirken, greift Tramadol gleichzeitig in das Serotonin-System ein. Das macht es zu einem der gefährlichsten Schmerzmittel, wenn es mit anderen Medikamenten kombiniert wird - und manchmal sogar allein. Viele Patienten und Ärzte wissen nicht, dass schon zwei Tabletten Tramadol ein Serotonin-Syndrom auslösen können. Kein Wunder, dass die FDA 2011 eine schwarze Box-Warnung herausgab. Doch die Warnung bleibt oft ungehört.

Was ist eigentlich Serotonin-Syndrom?

Serotonin-Syndrom ist eine lebensbedrohliche Überreaktion des Körpers, wenn zu viel Serotonin im Gehirn und Nervensystem ankommt. Es ist kein Alltagsschmerz, kein Kater, keine Nebenwirkung. Es ist ein medizinischer Notfall. Die Symptome kommen plötzlich: hohe Körpertemperatur über 38°C, starke Muskelsteifigkeit, Zuckungen (Clonus), Schweißausbrüche, Verwirrtheit, rasender Puls, Bluthochdruck. In schweren Fällen kommt es zu Krampfanfällen, Organversagen und Tod.

Die Diagnose ist nicht einfach. Viele Ärzte verwechseln sie mit einer Infektion, einem neurologischen Schlag oder sogar mit Opioid-Entzug. Doch es gibt einen klaren Test: die Hunter-Kriterien. Wenn ein Patient Clonus (unwillkürliche Muskelzuckungen) hat - besonders wenn er zusammen mit Schweiß oder Unruhe auftritt - ist Serotonin-Syndrom sehr wahrscheinlich. 84 % der Fälle werden damit richtig erkannt. Ohne diesen Test bleibt es ein Ratespiel.

Warum ist Tramadol so anders als andere Opioiden?

Tramadol wurde in Deutschland von Grünenthal entwickelt - und war lange Zeit als „sanftes“ Opioid beworben. Doch das ist eine Falle. Tramadol bindet zwar an Opioide-Rezeptoren, aber extrem schwach. Seine Wirkung kommt fast vollständig von zwei anderen Wegen: Es blockiert die Rückaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Das ist genau das, was Antidepressiva wie Sertralin oder Venlafaxin tun. Nur dass Tramadol das in einer Dosis macht, die für Schmerzen gedacht ist - nicht für Depressionen.

Ein weiteres Problem: Tramadol wird im Körper zu einem stärkeren Wirkstoff umgewandelt - O-desmethyltramadol (M1). Dieser Metabolit wirkt 200-mal stärker am Opioide-Rezeptor. Aber: Nur Menschen mit einem bestimmten Gen (CYP2D6) können das umwandeln. Etwa 7 % der Weißen sind sogenannte „schwache Metabolisierer“. Sie verwandeln kaum Tramadol in M1. Stattdessen bleibt das ursprüngliche Molekül im Körper - und das ist genau das, was Serotonin freisetzt. Diese Menschen haben ein höheres Risiko, weil sie mehr von der serotonergen Form im Blut haben.

Wie groß ist das Risiko wirklich?

Einige Zahlen zeigen, wie ernst die Lage ist:

• Tramadol allein verursacht Serotonin-Syndrom - bei 22 % der akuten Überdosierungen, die an US-Vergiftungszentren gemeldet wurden.
• Wenn Tramadol mit einem SSRI (z. B. Fluoxetin, Sertralin) kombiniert wird, steigt das Risiko um das 3,6-Fache.
• Bei 14,7 % der Patienten, die Tramadol und ein Antidepressivum einnahmen, trat Serotonin-Syndrom auf - im Vergleich zu 0,8 % bei Codein.
• Ein Fallbericht beschreibt eine 42-Jährige, die nach nur zwei 50-mg-Tabletten Tramadol allein mit Fieber, Muskelsteifigkeit und Verwirrtheit ins Krankenhaus kam. Kein anderes Medikament. Nur Tramadol.

Andere Opioiden wie Fentanyl, Oxycodon oder Morphin lösen fast nie Serotonin-Syndrom - selbst bei Überdosierung. Tramadol ist das einzige Opioid, das allein schon gefährlich ist. Das ist kein Zufall. Es ist Pharmakologie.

Welche Medikamente sind besonders gefährlich?

Tramadol ist nicht nur gefährlich mit Antidepressiva. Es kollidiert mit einer ganzen Liste von Substanzen:

• SSRIs: Fluoxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram
• SNRIs: Venlafaxin, Duloxetin
• MAO-Hemmer: Phenelzin, Tranylcypromin
• Triptane: Sumatriptan, Rizatriptan (für Migräne)
• Andere Serotonin-Steigerer: Dextromethorphan (in Hustenmitteln), St. John’s Wort, einige Antibiotika wie Linezolid

Ein besonders kritischer Fall: SSRIs hemmen das CYP2D6-Enzym - genau das Enzym, das Tramadol abbaut. Das bedeutet: Wenn jemand Sertralin nimmt und dann Tramadol dazunimmt, wird das Tramadol nicht abgebaut. Es sammelt sich an. Es ist, als würde man doppelt so viel nehmen - ohne es zu wissen. Das nennt man „therapeutische Überdosierung“.

Wer ist besonders gefährdet?

Es gibt drei Gruppen, die besonders vorsichtig sein müssen:

1. Ältere Menschen (über 65): Die American Geriatrics Society listet Tramadol 2019 als „potenziell unangemessen“ auf. Ihr Risiko für Serotonin-Syndrom ist 2,7-mal höher als bei jüngeren Patienten. Der Körper abbaut Medikamente langsamer, die Nieren arbeiten nicht mehr so gut. Und viele ältere Menschen nehmen bereits Antidepressiva oder Migränemedikamente.
2. Patienten mit Depression oder bipolarer Störung: Ein Fall aus dem Jahr 2017: Eine Frau mit bipolaren Störung entwickelte nach 48 Stunden Tramadol-Hypomanie - und dann Serotonin-Syndrom. Das ist kein Einzelfall. Tramadol kann manche psychische Erkrankungen verschlimmern - und das nicht nur durch Serotonin, sondern auch durch seine Wirkung auf das Nervensystem.
3. Poor Metabolizers: Wer genetisch schlecht Tramadol abbaut (CYP2D6-Poor Metabolizer), hat ein erhöhtes Risiko, selbst bei Standarddosen. Diese Menschen sind oft nicht bekannt. Kein Arzt testet das routinemäßig - aber er sollte.

Was tun, wenn es passiert?

Wenn jemand Symptome hat - plötzlich Fieber, Zuckungen, Unruhe - muss Tramadol sofort abgesetzt werden. Kein „warten und beobachten“. Kein „vielleicht ist es nur Stress“.

Die Behandlung ist einfach, aber schnell muss sie sein:

• Cyproheptadin: Das ist das erste Mittel der Wahl. 12 mg oral, dann 2 mg alle 2 Stunden, bis die Symptome nachlassen. Es blockiert die Serotonin-Rezeptoren - wie ein Notknopf im Gehirn.
• Benzodiazepine: Bei Unruhe, Krampfen oder Muskelsteifigkeit. Lorazepam oder Diazepam beruhigen das Nervensystem.
• Unterstützende Maßnahmen: Kühlen bei Fieber, Flüssigkeit, Beatmung bei schwerem Verlauf. Im Krankenhaus wird oft die Intensivstation benötigt.

Die Überlebensrate steigt von 22 % auf fast 100 %, wenn die Behandlung innerhalb von 6 Stunden beginnt. Jede Minute zählt.

Gibt es sichere Alternativen?

Ja. Und sie werden immer wichtiger.

Tapentadol ist ein Opioid, das ähnlich wirkt wie Tramadol - aber ohne serotonergen Effekt. Es blockiert nur Noradrenalin und Opioide. Eine aktuelle Studie (TRAM-SAFE, 2023) zeigte: Bei 2.500 Patienten mit Depression war das Serotonin-Syndrom-Risiko mit Tapentadol 63 % niedriger als mit Tramadol. Und es hilft genauso gut bei Nervenschmerzen.

Andere Optionen:

• Acetaminophen (Paracetamol): Für leichte bis mittlere Schmerzen - kein Serotonin-Risiko.
• NSAIDs: Ibuprofen, Naproxen - bei Entzündungsschmerzen.
• Topische Mittel: Lidocain-Pflaster, Capsaicin-Creme - besonders bei peripheren Neuropathien.
• Antiepileptika: Gabapentin, Pregabalin - wirken direkt auf Nervenschmerzen.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) prüft bereits, ob Tramadol in der EU ab 2025 verschreibungspflichtig eingeschränkt wird - besonders bei psychischen Erkrankungen. In den USA ist es schon seit 2014 ein „Schedule II“-Medikament - das bedeutet: hohe Missbrauchsgefahr. Und jetzt auch hohe Risikofläche.

Was bedeutet das für Patienten?

Wenn Sie Tramadol nehmen - oder planen, es zu nehmen - fragen Sie sich:

• Gebe ich andere Medikamente ein, die Serotonin erhöhen? (Antidepressiva, Migränemedikamente, Hustenmittel?)
• Habe ich eine Depression, Angststörung oder bipolare Störung?
• Bin ich älter als 65?
• Habe ich schon einmal unerklärliche Symptome nach Tramadol gehabt - Zittern, Schweiß, Verwirrung?

Wenn Sie „ja“ zu einer dieser Fragen sagen: Reden Sie mit Ihrem Arzt. Nicht mit der Apotheke. Nicht mit Google. Mit einem Arzt, der weiß, wie Tramadol wirklich wirkt.

Ein Patient schrieb auf Reddit: „Ich dachte, 50 mg Tramadol ist harmlos. Bis ich mit 104°F Fieber im Krankenhaus landete - weil es mit Lexapro interagierte.“

Das ist kein Einzelfall. Es ist eine Epidemie der Unwissenheit.

Was kommt als Nächstes?

Forscher arbeiten an neuen Versionen von Tramadol - wie M1-Tramadol - die Schmerzen lindern, aber kein Serotonin freisetzen. Die Phase-II-Studien laufen. Vielleicht wird es bald eine sicherere Option geben.

Aber bis dahin: Tramadol ist kein „sicheres Opioid“. Es ist ein Opioid mit einem versteckten Gift. Und das Gift heißt Serotonin.

Wenn Sie Schmerzen haben - suchen Sie nach einer Lösung, die nicht Ihr Nervensystem überlastet. Es gibt Alternativen. Und sie sind oft sicherer.